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Congrès

22 fév 2018

Psoriasis sévère - Au cœur de la voie IL-23

Christine FALLET, Paris

La découverte du rôle prépondérant de l’axe IL-23/Th17 dans la physiopathologie du psoriasis a conduit au développement d’un inhibiteur sélectif de l’IL-23 p19, le guselkumab, qui offre une nouvelle option thérapeutique avec une réponse soutenue.

Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge de nombreuses maladies inflammatoires dont le psoriasis. Ce furent d’abord les anti-TNF alpha, puis les anti-IL-12/23 (ustekinumab) et anti-IL17. Puis, récemment (en novembre 2017), un anti-IL-23 p19 (guselkumab) vient d’obtenir une AMM dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique (100 mg en sous-cutané aux semaines 0, 4, puis toutes les 8 semaines). Le guselkumab, comme l’a expli - qué le Pr Delphine Staumont-Sallé (Lille), est un anticorps monoclonal qui se lie de façon sélective à l’interleukine 23 (IL-23). L’IL-23, cytokine régulatrice, agit sur la différentiation, l’expansion et la survie des lymphocytes Th17 et de certaines cellules de l’immunité innée qui représentent des sources de cytokines effectrices comprenant l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL-22 impliquées dans l’inflammation. Le blocage sélectif de l’IL-23 permet de normaliser la production de ces cytokines. Un blocage précoce en amont « L’inhibition sélective de l’IL- 23p19 semble représenter un avantage en termes d’efficacité thérapeutique par rapport à l’inhibition de l’IL-12/23p40 et à l’inhibition de l’IL-17A et de son récepteur » a souligné le Pr Delphine Staumont-Sallé. Les anti-IL-23 ont un mode d’action précoce en amont de la cascade inflammatoire, ce qui pourrait aussi expliquer les rémissions particulièrement prolongées observées dans les essais cliniques. Le respect relatif des cytokines situées en aval de la cascade inflammatoire pourrait également assurer un bon profil de tolérance, en particulier l’absence d’effets indésirables liés à l’inhibition spécifique de l’IL-17A (infections à Candida et poussées de maladie de Crohn). Une rémanence de l'efficacité L’efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées au cour s de 3 études de phase III, randomisées, en dou - ble aveugle, contrôlées versus comparateur actif, menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère nécessitant un traitement systémique. L’étude VOYAGE 1 (n = 837) comportait une période contrôlée par le placebo (semaines 0 à 16), après laquelle les patients recevant le placebo passaient au guselkumab jusqu’à la semaine 48, et une période contrôlée qui comparait le guselkumab à l’adalimumab (semaine 0-48). L’étude VOYAGE 2 (n = 992) visait à étudier les bénéfices du maintien thérapeutique par le guselkumab vs l’arrêt de traitement, ainsi que l’effet du guselkumab chez les patients non répondeurs au traitement par adalimumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir des injections de guselkumab aux semaines 0, 4, 12 et 20, placebo aux semaines 0, 4 et 12 avec crossover guselkumab les semaines 16 et 20 ou adalimumab 80 mg à la semaine 0, suivie de 40 mg à la semaine 1 et toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 23. Les résultats ont montré que le traitement par guselkumab entraînait des améliorations significatives des mesures de l’activité de la maladie versus placebo et adalimumab. La majorité des patients de l’étude VOYAGE 1 a atteint des niveaux élevés de l’amélioration de la peau (85,1 % ont un IGA 0/1 et 73,3 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 16 semaines, se maintenant jusqu’à la semaine 48). « Les données sont stables à long terme. À 2 ans, environ 80 % des patients ont toujours une réponse PASI 90 » a souligné le Pr Carle Paul (Toulouse). Dans l’étude VOYAGE 2, à la semaine 48, 88,6 % des patients recevant un traitement d’entretien par le guselkumab présentaient une réponse PASI 90 versus 36,8 % des patients ayant arrêté le traitement à la semaine 28. Dans l’étude NAVIGATE (n = 871), les patients ont reçu l’ustekinumab en mode ouvert. À la semaine 16, les patients qui présentaient une réponse inadéquate étaient répartis en double aveugle pour recevoir le guselkumab aux semaines 16 et 20 et toutes les 8 semaines ensuite jusqu’à la semaine 44, ou pour continuer l’ustekinumab à la semaine 16 et toutes les 12 semaines ensuite jusqu’à la semaine 40. La visite du suivi de l’innocuité se faisait à la semaine 60. À la semaine 28, la proportion de patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points a été plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab (31,1 % vs 14,3 %), se maintenant à la semaine 52 (36,3 % vs 17,3 %). Les principaux effets indésirables signalés dans les études étaient des infections des voies respiratoires supérieures, une gastro-entérite, des céphalées, des arthralgies… Vers un changement de paradigme « Au vu de ces données, le potentiel des anti-IL23 à modifier le cours de la maladie et à espacer les doses, doit être exploré. » a souligné le Pr Carle Paul. Les anti-IL-23 permettent d’entrevoir un déplacement des objectifs thérapeutiques vers des critères plus ambitieux avec une stabilité remarquable de la réponse au cours du temps. Enfin, la compatibilité du traitement avec des comorbidités majeures du psoriasis sévère, notamment le rhumatisme psoriasique et les maladies inflammatoires chroniques intestinales, leur confère une place de choix dans la stratégie thérapeutique. D’après un symposium organisé par le laboratoire Janssen

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