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Dermatologie générale

15 mar 2018

Diabète et peau

Camille FRANCÈS, Hôpital Tenon, Paris

Nous résumons ici les effets du diabète sur la peau, les dermatoses associées au diabète ou à son traitement. La prévalence de manifestations dermatologiques a été évaluée à 54-74 % chez les diabétiques selon les différentes séries de la littérature.

Le diabète est une maladie en constante progression. Selon les données de la Fédération internationale du diabète, 415 millions d’adultes dans le monde en seraient actuellement atteints avec une estimation de 642 millions en 2040. En Europe, 59,8 millions vivent avec un diabète, 10,3 % de la population masculine, 9,6 % des femmes de 20 à 79 ans ; le diabète serait responsable de 11 % des décès par an dans cette tranche d’âge. Le diabète de type 2 (DNID) est de loin le plus fréquent représentant 90 à 95 % des cas et le diabète de type 1, 5 à 10 % des cas. La peau, enveloppe extérieure de tout individu, permet parfois de le diagnostiquer ou de prédire des complications. Effets du diabète sur la peau Des progrès importants ont été réalisés sur la compréhension de la peau normale diabétique au niveau moléculaire, aidés par les modèles animaux de diabète insulino-dépendant et d’insulinorésistance(1). Différents mécanismes biochimiques sont impliqués en plus du stress oxydatif et de l’augmentation de l’expression de gènes pro-inflammatoires. La diminution de la synthèse des lipides épidermiques, de la production de corps lamellaire, des peptides de surface antimicrobiens, conduit à une détérioration de la barrière cutanée avec une xérose et une moindre résistance aux infections. À long terme, la glycosylation non enzymatique des protéines, des lipides et des acides nucléiques conduit à des produits de glycation avancés (AGEs advanced glycation end products), groupe hétérogène de molécules dont certaines ont des propriétés autofluorescentes, facilitant leur détection. Les AGEs exercent leurs effets directement ou en se liant à d’autres molécules telles que les fibrilles S100, β-plissés ou β- amyloïdes, le récepteur NFκB avec stimulation de la synthèse de facteurs inflammatoires. Ils peuvent agir directement sur les kératinocytes en diminuant leur viabilité et leur migration, sur les fibroblastes induisant leur apoptose ou une sénescence précoce, capables de réduire également leur prolifération. Les collagènes I et IV sont glycosylés, devenant plus résistants aux métalloprotéinases du fait d’une augmentation de leurs liaisons inter-moléculaires les rendant moins rigides et flexibles. L’expression des métalloprotéinases 1 et 2, ainsi que de la lysyl oxydase est augmentée dans le derme. Le tissu élastique, la fibronectine sont altérés avec atteinte de la microcirculation ; les glycosaminoglycanes sont également touchés. Toutes ces anomalies aboutissent à un aspect de vieillissement prématuré cutané. L’appréciation de la quantité des AGEs cutanés est possible par la mesure de l’autofluorescence cutanée. Il s’agit d’une émission de lumière par la peau de 440 nm, mesurée par un spectrophotomètre après irradiation de la peau par une lumière de 370 nm(2). Cette autofluorescence est corrélée aux complications micro- et macrocirculatoires, notamment cardiovasculaires, rénales et oculaires (rétinopathie) aussi bien dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2, ainsi qu’à la mortalité dans le diabète de type 2(2). La neuropathie des petites fibres neurologiques cutanées serait également corrélée à l’autofluorescence cutanée dans le diabète de type 1(3). Si le diabète a un effet direct sur la peau, il agit également de manière indirecte par l’intermédiaire des anomalies vasculaires (microangiopathie et athérosclérose) et des anomalies neurologiques (sensitives, motrices et neurovégétatives). Complications dermatologiques du diabète Les complications aiguës Les complications aiguës du diabète sont essentiellement représentées par les infections, favorisées par un dysfonctionnement global des polynucléaires avec diminution du chimiotactisme et de la phagocytose lors de l’hyperglycémie, diminution de la fraction C4 du complément, augmentation des taux de TNFα, d’interleukin-6 et 8. Dans une étude rétrospective de cohorte de 500 000 diabétiques comparés à des contrôles(4), le risque de toutes les infections était plus élevé chez les diabétiques, les plus hauts risques étant les infections postopératoires (RR : 2,02 ; IC95 % 1,80-2,27) et les cellulites (RR : 1,81 ; IC 95 % 1,76-1,86). Les bactéries les plus souvent en cause étaient les staphylocoques dorés, les streptocoques, mais aussi des Pseudomonas, des Serratia, des anaérobies tels que Finegoldia, Corynebacterium, Anaerococcus et des Bacteroides. Les candidoses et les dermatophyties sont également fréquentes. Le risque relatif d’onychomycose et d’intertrigo inter-orteils a été évalué entre 1,5 et 2,8 selon les études chez les diabétiques, comparativement à la population générale(5). Les dermatophytes usuels (Trichophyton rubrum et Trichophyton mentagrophytes) sont les germes les plus souvent responsables comme chez les sujets non diabétiques, mais les infections à Candida albicans semblent bien plus fréquentes que dans la population non diabétique, pouvant atteindre 30 % des onychomycoses. Les infections opportunistes sont également à craindre comme les mucormycoses ou les sporotrichoses. Les xanthomes éruptifs sont une manifestation d’une hypertriglycéridémie majeure, souvent associée à un diabète non contrôlé. La carence en insuline est responsable d’un déficit en lipoprotéine lipase, et d’une élévation des triglycérides circulants. L’éruption est faite de multiples papules jaunâtres, fermes, entourées d’un halo érythémateux, quelquefois prurigineuses et parfois même douloureuses (figure 1). Ils siègent sur la face d’extension des membres et des articulations. Les lésions disparaissent progressivement avec la normalisation des anomalies métaboliques associées (hyperlipémie, hyperglycémie, acidocétose) après la mise sous insuline. Les complications chroniques Elles comprennent essentiellement la dermopathie, la bullose diabétique, la capillarite purpurique et pigmentée, le sclérœdème de Buschke, la cheiroarthropathie, le prurit et les manifestations cutanées du pied diabétique. La dermopathie est une des manifestations cutanées les plus fréquentes (20-25 %) chez les diabétiques, corrélée à la microangiopathie, bien qu’elle ne soit pas spécifique, présente dans plus de 10 % des cas de sujets non diabétiques. Il s’agit de lésions atrophiques, arrondies, hyper-pigmentées, bilatérales siégeant sur la face antérieure des jambes (figure 2). Les lésions sont asymptomatiques, probablement cicatricielles post-inflammatoires ou post-traumatiques. L’histologie est peu spécifique, retrouvant sur les lésions récentes un œdème dermique, une extravasation sanguine et un infiltrat lymphocytaire modéré. Aucun traitement n’est nécessaire en dehors d’une protection contre les traumatismes. Des bulles tendues, souvent multiples, de taille variable, peuvent survenir chez les anciens diabétiques en dehors de toute pathologie autoimmune, infectieuse ou de stase et de traumatisme connu. L’apparition est spontanée, en peau saine, sur les faces d’extension des membres surtout inférieurs (figure 3). Le liquide de bulle est stérile. L’histologie cutanée retrouve un clivage dermo-épidermique ou intra- épidermique avec un infiltrat périvasculaire de faible intensité. L’immunofluorescence directe est négative. Les lésions sont habituellement asymptomatiques ; l’évolution se fait vers la formation d’une croûte et une guérison spontanée en quelques semaines. Aucun traitement n’est nécessaire en dehors des soins locaux usuels. L’origine en est probablement traumatique sur peau fragile. La capillarite purpurique et pigmentée est également un témoin de la fragilité cutanée des diabétiques. Le sclérœdème de Buschke, touche environ 2 à 3 % des sujets diabétiques non insulinodépendants, volontiers obèses. Il se caractérise par un épaississement cutané important débutant au niveau de la nuque et du haut du dos, s’étendant progressivement en pèlerine sur le tronc et quelquefois les membres supé- rieurs. Les extrémités sont respectées, il n’y a pas d’atteinte viscérale. La peau est difficilement plissable, indurée, brillante (figure 4). L’histologie cutanée retrouve un derme épaissi avec des dépôts de glycosaminoglycanes entre les faisceaux de collagène,une augmentation des mastocytes. L’évolution est chronique, sans tendance à la régression. Le traitement est décevant. Une photothérapie (UVA1, PUVA ou UVB à bande étroite autour de 311-312 nm) est généralement préconisée en première intention malgré l’absence d’essais contrôlés ; secondairement, d’autres traitements peuvent être proposés qui ont été associés à des améliorations dans des cas isolés : méthotrexate, gammaglobulines, etc. La cheiro-arthropathie est observée au cours de diabètes prolongés, sévères, compliqués de rétinopathie et de neuropathie. Elle associe une sclérose cutanée des extrémités et un enraidissement articulaire avec un signe de la prière, caractérisé par l’impossibilité d’étendre complètement les doigts lors de l’accolement des 2 mains (figure 5). La sclérose des extrémités débute typiquement par le 5e doigt et s’étend progressivement touchant les articulations interphalangiennes, métacarpophalangiennes et le poignet. La peau est épaissie, de couleur cireuse, les lésions sont mal limitées sans Raynaud ni mégacapillaire à la capillaroscopie. Les lésions s’améliorent discrètement avec le contrôle au long cours du diabète. Par ailleurs, 20 à 30 % des patients diabétiques depuis plus de 10 ans présentent un épaississement cutané du dos des mains mais également des pieds en comparaison avec des sujets contrôles non diabétiques. Le prurit généralisé chronique a longtemps été considéré comme une complication chronique du diabète. En fait, il n’y a pas d’association significative entre diabète et prurit généralisé, d’où la nécessité de réaliser le même bilan que chez les sujets non diabétiques, notamment la recherche d’une insuffisance rénale, d’une sécheresse cutanée, elles-mêmes favorisées par le diabète. À l’inverse, les prurits localisés anaux ou génitaux sont fréquents chez les diabétiques et le plus souvent en rapport avec une candidose. Le pied diabétique est un problème majeur de santé publique car fréquent (7 à 15 % des diabétiques), sévère avec un risque augmenté (x 2,4) d’amputation et de létalité, coûteux (571 millions d’euros par an en hospitalisation en France). Tout diabétique avec une neuropathie et/ou une artérite des membres inférieurs est exposé à un risque d’amputation des pieds, qu’il est possible de prévenir grâce à une surveillance étroite et une compréhension correcte des mécanismes impliqués(6,7). L’amyotrophie, la raideur articulaire et les troubles de la sensibilité profonde sont à l’origine de troubles statiques, responsables de cors et de durillons. Du fait de l’hyposensibilité à la douleur, les sujets perdent toute défense de l’intégrité de leurs pieds. Des bulles mécaniques se forment sous les durillons, se fissurant. La réponse inflammatoire est inappropriée car trop intense et prolongée avec présence dans les plaies d’un nombre élevé de macrophages non fonctionnels, hyper-polarisés inhibant la cicatrisation. Les plaies se surinfectent secondairement. Le flux sanguin du fait de l’artérite et de la microangiopathie est alors incapable d’augmenter et de répondre aux besoins accrus en oxygène pour limiter l’infection, d’où la formation d’abcès s’ouvrant à la peau (mal perforant plantaire). La transformation en cellulite, favorisée par l’altération des fonctions des polynucléaires neutrophiles, menace tendons, articulations et os. Il est important d’apprécier les facteurs de risque du pied diabétique : risque modéré en cas de pieds normaux, d’âge supérieur à 40 ans, de durée de diabète supérieure à 10 ans ; risque élevé en cas de neuropathie ou d’artériopathie ; risque très élevé en présence d’une plaie, de déformation des pieds ou d’antécédent d’amputation. La prévention fait intervenir le dermatologiste qui doit traiter les mycoses interdigitales et unguéales, les durillons, les callosités en collaboration étroite avec les endocrinologues, infirmières, podologues, généralistes et angiologues. Les ongles des pieds chez le diabétique sont souvent glycosylés, hypovascularisés avec un aspect jaunâtre parfois épaissi en distalité, pouvant donner le change avec une mycose unguéale, d’où la nécessité de prélèvement mycologique unguéal positif avant tout traitement spécifique. Dermatoses associées au diabète La nécrobiose lipoïdique est une dermatose rare, survenant chez 0,3 % des diabétiques. Selon les études, 11 à 65 % des sujets avec nécrobiose lipoïdique seraient diabétiques(8). Les lésions débutent par des papules ou des nodules rouge brun, confluant en plaques irrégulières, le plus souvent sur la face antérieure des jambes. Le centre devient jaune orangé en raison d’une surcharge graisseuse, atrophique, lisse, parfois télangiectasique (figure 6). Les bords sont nettement infiltrés, polycycliques, à limites nettes, et restent rouge-violacé. Les lésions sont indolentes, de progression lente. Après plusieurs années d’évolution, l’évolution vers une ulcération centrale peut survenir spontanément ou après un traumatisme minime. L’évolution est habituellement chronique mais une régression peut s’observer dans 1 cas sur 5. La dégénérescence en carcinome épidermoïde est exceptionnelle. L’aspect histologique, variable selon le stade évolutif de la lésion, confirme le diagnostic du fait d’une réaction inflammatoire granulomateuse à bordure palissadique autour de foyers mal limités de tissu conjonctif altéré. Des cellules géantes plurinucléées, des dendrocytes Facteur XIIIa-positifs, des dépôts lipidiques sont présents. Aucun traitement n’a démontré son efficacité de façon certaine. En première intention, les dermocorticoïdes puissants (Dermoval® crème) sous occlusion (film de polyuréthane, hydrocolloïde mince) sont utilisés sur les lésions récentes ou sur la bordure pour freiner l’extension des lésions. Le tacrolimus topique à 0,1 % (Protopic® 0,1 %) 2 fois par jour a été efficace dans certaines observations. D’autres traitements ont été proposés : ciclosporine, corticothérapie générale, anti-TNF, exérèse-greffe. Le bénéfice-risque de ces traitements est indispensable à évaluer avant toute prescription. • L’acanthosis nigricans est un marqueur d’endocrinopathies caractérisées par une insulinorésistance dont font partie le diabète non insulinodépendant et/ou l’obésité. Il se traduit cliniquement par des placards cutanés symétriques épais de pigmentation brune, à surface veloutée ou verruqueuse, localisés préférentiellement dans les plis de flexion, particulièrement les plis axillaires (figure 7), inguinaux et la nuque. Histologiquement, existent une hyperkératose marquée, une papillomatose, et une acanthose épidermique. L’insulinorésistance au cours du diabète de type II ou de l’obésité serait secondaire à une diminution du nombre de récepteurs fonctionnels à l’insuline. La survenue d’un acanthosis nigricans au cours du diabète non insulinodépendant (DNID) résulterait d’une fixation de l’insuline en excès sur les récepteurs à l’Insulin-like Growth Factor ou IGF situés sur les kératinocytes, stimulant leur prolifération. Des signes d’hyperandrogénisme sont souvent associés. Enfin, dans quelques rares cas, le syndrome d’insulinorésistance avec acanthosis nigricans et DNID s’associe à une lipoatrophie (figure 8). Cette forme est congénitale dans 60 % des cas, autosomique récessive ou autoimmune, notamment associée à une dermatomyosite. Il n’existe pas de traitement satisfaisant de l’acanthosis nigricans ; il est conseillé de réduire la surcharge pondérale en recommandant un régime hypocalorique et des exercices physiques pour diminuer l’insulinorésistance périphérique. Les rétinoïdes locaux et la vaseline salicylée combattent l’hyperkératose, le calcipotriol l’hyperprolifération épidermique. • Les molluscum pendulum forment des lésions pédiculées de la couleur et de la consistance de la peau normale (figure 9), localisées principalement dans les grands plis, souvent associées à l’acanthosis nigricans. Une corrélation a été démontrée entre le nombre de molluscum et le taux moyen de glycémie (corrélation de Pearson, r = 0,260 ; p = 0,031) ; les sujets avec plus de 30 molluscum ont un risque élevé (52 %) de développer un diabète(9). L’épaississement granité des dos des mains en regard de la face dorsale des articulations des mains est connu sous le nom de papules de Huntley (figure 10). La biopsie de ces lésions montre une acanthose, une papillomatose et une importante hyperkératose sans composante inflammatoire. Leur prévalence a été évaluée à 72 % chez 202 sujets diabétiques versus 12 % chez 48 sujets contrôles(10). • Le vitiligo est une manifestation rare du diabète, surtout observé au cours du type 1 (10 %). • Le psoriasis s’est ajouté récemment à la liste des dermatoses associées au diabète. Ainsi, dans une étude nationale danoise sur 4 614 807 sujets de plus de 10 ans suivis de 2 à 3 ans(11), 52 613 avaient un psoriasis dont 6 784 un psoriasis sévère. L’incidence d’apparition d’un diabète était de 3,67 (IC : 3,65-3,69) pour la population non psoriasique, 6,93 (IC : 6,63-7,25) pour les psoriasis modérés et 9,65 (IC : 8,68-10,73) pour les psoriasis sévères. Après comparaison avec la population non psoriasique, le risque relatif de développer un diabète était de 1,49 (IC : 1,43-1,56) pour l’ensemble des psoriasis et de 2,13 (IC : 1,91- 2,37) en cas de psoriasis modéré ou sévère. Les malades avec angiodermite nécrotique ont une hypertension artérielle dans 90 % des cas et un diabète dans 30 % des cas. D’autres dermatoses seraient plus souvent observées chez les sujets diabétiques sans lien assez puissant pour le rechercher systématiquement en l’absence d’autres facteurs de risque : granulome annulaire, lichen plan, prurigo nodulaire, hidradénite suppurative ou maladie de Verneuil, collagénoses perforantes… Dermatoses liées aux traitements du diabète Des réactions cutanées aux insulines sont plus rares actuellement avec les insulines recombinantes ou purifiées, observées chez 2,4 % des diabétiques insulinodépendants. Leur gravité et leur nature sont variables, allant d’un simple érythème irritatif non allergique à un choc anaphylactique. Les réactions allergiques, IgE-dépendantes, se manifestent par des lésions urticariennes avec ou sans symptômes systémiques, apparaissant généralement dans l’heure qui suit l’injection. Elles peuvent être liées à l’insuline elle-même, à des conservateurs tels que le métacrésol, des additifs (protamine ou zinc) ou à des contaminants présents dans les préparations d’insuline. Ces réactions doivent être explorées par prick-tests et intradermoréactions. La spécificité de ces tests varie suivant les équipes, valables uniquement en cas de négativité du fait de 15 % de faux positifs dans certaines équipes, plus spécifiques dans d’autres avec des techniques différentes. En cas d’allergie prouvée à l’insuline, le traitement fait appel aux antihistaminiques, aux dermocorticoïdes. Une induction de tolérance est envisageable en augmentant très progressivement les doses grâce aux pompes à insuline(12). Les réactions locales aux sites d’injections sont des érythèmes, du prurit, une induration ou des calcifications, parfois spontané- ment résolutifs malgré la poursuite du traitement. Une amylose nodulaire est rare(13). Les lipoatrophies, autrefois fréquentes, sont plus rares, isolées ou associées à des lipohypertrophies, pouvant retarder la résorption de l’insuline. Les pompes à perfusion sous-cutanée d’insuline peuvent induire sur le site du cathéter un eczéma, une induration, une lipoatrophie, avec un risque infectieux local. Les pansements utilisés pour les tenir peuvent eux-mêmes avoir un effet caustique ou allergique. Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (sitagliptine, vildagliptine et saxagliptine, alogliptine, linagliptine, gémigliptine essentiellement), antidiabétiques oraux, ont été considérés comme responsables de pemphigoïdes bulleuses. Dans le registre européen de pharmacovigilance(14), ont été notés 113 cas de pemphigoïde bulleuse induits par la vidagliptine (risque proportionnel relatif 86 ; IC 95 % : 71-104), 40 par la sitagliptine (risque proportionnel relatif 4,55 ; IC 95 % : 3,32-6,24), 13 par la linagliptine (risque proportionnel relatif 24 ; IC 95 % : 14-42), 3 par la saxagliptine (risque proportionnel relatif 8,36 ; IC 95 % : 3,14-22,28) et un par l’alogliptine. La pemphigoïde bulleuse est apparue 2 à 37 mois après le début du traitement. Ces molé- cules peuvent également induire des éruptions maculo-papuleuses, des syndromes de Stevens-Johnson, des nécrolyses épidermiques toxiques, des anaphylaxies, des angiœdèmes, des vascularites cutanées(15). Toutefois, les toxidermies sévères sont rares comparées à leur large utilisation. Dans les observations publiées dans la littérature, la gliptine était souvent associée à la metformine. Les inhibiteurs du SGLT2 « sodium/glucose cotransporteur 2 » inhibent la réabsorption du glucose par le tubule rénal proximal, d’où une glycosurie s’accompagnant d’une augmentation de l’incidence des candidoses génitales et des infections urinaires(1). Les sulfamides hypoglycémiants sont responsables dans 2 à 5 % des cas d’une toxidermie survenant habituellement dans le premier mois de traitement. L’éruption est le plus souvent un exanthème maculo-papuleux bien que des réactions urticariennes soient également possibles. Les sulfamides hypoglycémiants peuvent rarement induire des réactions photoallergiques et phototoxiques. Ont également été décrits des pemphigus, des éruptions psoriasiformes ou lichénoïdes. Les biguanides, notamment la metformine, ont induit dans la littérature des érythèmes polymorphes, des éruptions psoriasiformes ou des vascularites cutanées. En conclusion, les avancements de ces dernières années concernent essentiellement une meilleure connaissance des anomalies biochimiques et moléculaires de la peau normale diabétique. Les dermatologistes ont un rôle important dans la prise en charge du pied diabétique. Le développement de nouveaux traitements s’est accompagné de nouveaux effets secondaires cutanés.

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